O envelhecimento, como um processo biológico complexo que ocorre ao longo da vida, é um fator central no desenvolvimento de várias doenças crônicas, particularmente significativamente associadas ao risco de doença de Alzheimer (DA). No entanto, seus mecanismos subjacentes ainda precisam ser elucidados.
No metabolismo de energia neuronal, o trifosfato de guanosina (GTP), uma molécula chave estruturalmente semelhante ao ATP, não apenas participa do fornecimento de energia celular, mas também desempenha um papel vital na manutenção da plasticidade sináptica, transporte de vesículas, e regulação autofagia. Um estudo recente publicado na GeroScience por uma equipe da Universidade da Califórnia, Irvine, intitulado "O tratamento de diminuições relacionadas à idade nos níveis de GTP restaura a endocitose e a autofagia," revela que o declínio dos níveis de GTP nos neurônios durante o envelhecimento prejudica as funções de endocitose e autofagia.
Usando um modelo de camundongo envelhecido, o estudo demonstrou que a suplementação combinada com nicotinamida (um precursor NAD, uma forma de vitamina B3) e polifenol de chá verde EGCG (um ativador Nrf2) restaurou os níveis de GTP em neurônios envelhecidos para estados jovens dentro de 16-24 horas. Esta intervenção não apenas melhorou significativamente a endocitose e a autofagia, mas também promoveu a depuração da β-amilóide e aumentou as taxas de sobrevivência neuronal em 22%, oferecendo uma nova abordagem para intervir em doenças neurodegenerativas relacionadas ao envelhecimento.
A equipe de pesquisa da Universidade da Califórnia, Irvine, analisou sistematicamente as mudanças nos níveis de GTP dentro dos neurônios e seus efeitos na função celular em diferentes faixas etárias (jovens: 2-6 meses, meia-idade: 8-11 meses, idade: 17-28 meses) usando camundongos modelo da doença de Alzheimer (AD) e camundongos de controle naturalmente envelhecidos. Ao empregar sensores fluorescentes para monitorar os níveis de GTP em células vivas em tempo real, o estudo revelou que:
O envelhecimento leva a uma diminuição significativa nos níveis de GTP nos neurônios (particularmente nas mitocôndrias), enquanto os camundongos modelo AD exibem redução de GTP mais severa já na meia-idade, sugerindo que a DA pode acelerar a disfunção do metabolismo energético.
Como um substrato de energia chave para a autofagia, os níveis de GTP influenciam diretamente a atividade autofágica-a inibição da autofagia leva ao acúmulo de GTP, enquanto a ativação da autofagia acelera o consumo de GTP.
Com o avanço da idade, GTPases relacionadas à autofagia (como Rab7 e Arl8b) se acumulam anormalmente nos neurônios, que podem estar associados ao comprometimento do transporte de vesículas causado pela deficiência de GTP.
A intervenção combinada com nicotinamida (precursor de NAD) e polifenol de chá verde EGCG (ativador de Nrf2) pode restaurar os níveis de GTP em neurônios idosos a níveis juvenis em 16-24 horas.
Este tratamento reduz significativamente o número e o tamanho das vesículas Rab7/Arl8b-positive, demonstrando sua capacidade de melhorar a função autofágica-lisossomal restaurando a homeostase GTP.
Este estudo não apenas revela mecanismos comuns de disfunção do metabolismo energético no envelhecimento e na DA, mas também fornece evidências experimentais para estratégias neuroprotetoras direcionadas ao metabolismo GTP.
(O tratamento com nicotinamida + EGCG restaura os níveis neuronais de GTP)
Além disso, a terapia combinada também promoveu a eliminação da proteína β-amilóide intracelular, reduziu os níveis de oxidação da proteína e aumentou as taxas de sobrevivência neuronal em 22%. Essas descobertas demonstram que a restauração dos níveis de GTP facilita a eliminação de Aβ e proteínas danificadas por oxidação.
A equipe de pesquisa observou que este estudo representa a primeira elucidação sistemática do papel regulador crítico do metabolismo do GTP no envelhecimento e na progressão da doença de Alzheimer (DA). No entanto, como a pesquisa atual é baseada principalmente em experimentos com células in vitro, sua tradução clínica ainda requer validação adicional por meio de modelos animais e ensaios clínicos em humanos.
Notavelmente, um clínico recenteEnsaio conduzido pela Universidade da Califórnia descobriu que a nicotinamida administrada por via oral é propensa à bioinativação na corrente sanguínea, limitando sua eficácia terapêutica. Essa descoberta sugere que pesquisas futuras precisam otimizar os métodos de entrega de medicamentos ou desenvolver sistemas de liberação de medicamentos mais estáveis para melhorar a eficiência do tratamento.
Apesar desses desafios, este estudo tem um valor teórico significativo. Não apenas revela o papel central da homeostase GTP em doenças neurodegenerativas, mas também estabelece uma base científica para o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção. Essas descobertas fornecem alvos terapêuticos potenciais para, em última análise, atrasar, interromper ou mesmo reverter os processos patológicos de envelhecimento e DA.
Referências:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
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